DNV3837 / DNV3681

Candidat antibiotique first-in-class

DEINOVE a acquis en 2018 la société de biotechnologie allemande Morphochem et son composé DNV3837 (ex. MCB3837), prodrogue de la molécule DNV3681, un antibiotique de synthèse à spectre étroit, molécule hybride composée d’un noyau oxazolidinone et d’un noyau quinolone, qui cible spécifiquement les bactéries Gram positif.

DNV3837 : un antibiotique en Phase clinique pour combattre les infections à Clostridioides difficile sévères

  • Un antibiotique first-in-class efficace contre les bactéries Clostridioides difficile

DNV3837 - prodrogue[1] de la molécule DNV3681 (aussi connue sous le nom MCB3681) - est développé comme traitement de 1ère ligne hautement actif ciblant Clostridioides difficile. DNV3837, déjà administrée chez l’homme et dont l’innocuité et les paramètres pharmacocinétiques ont déjà été évalués, a démontré une efficacité significative et supérieure aux traitements de référence (fidaxomicine notamment) contre des isolats de C. difficile, quelle que soit leur virulence (y compris la souche hyper virulente NAP1) ou leur résistance à d’autres antibactériens.

  • Administré par intra-veineuse (IV) et capable de traverser la barrière gastro-intestinale

Outre son spectre d’activité, son intérêt repose principalement sur la manière dont le produit est administré et distribué dans l’organisme, ce qui le rend particulièrement intéressant dans le traitement des infections gastro-intestinales sévères.

DNV3837 est administré par IV et capable de traverser la barrière gastro-intestinale, ce qui lui permet de cibler précisément le site de l’infection. Plusieurs essais de Phase I (impliquant 100 volontaires sains) ont démontré une forte concentration de l’antibiotique dans les selles, un marqueur fort de sa présence dans l’intestin. Il a en outre démontré sa capacité à éliminer les bactéries C. difficile sans détruire le microbiote intestinal, un avantage certain pour le pronostic des patients. Il a également montré un profil de tolérance acceptable.

  • Prêt à entrer en Phase II

La prochaine étape de développement consistera en une étude clinique de Phase II, sur un nombre réduit de patients, pour déterminer sa dose efficace. La FDA (United States Food and Drug Administration) a déjà donné son accord pour le démarrage de cette étude. DEINOVE a choisi la société Medpace (NASDAQ: MEPD) en tant que Clinical Research Organization[2] (CRO) pour le suivi de l’essai clinique qui démarrera en 2019.

La FDA a accordé au programme DNV3837 la désignation de Qualified Infectious Disease Product[3] (QIDP) et le statut Fast Track[4] pour un développement accéléré du produit.

Les infections à Clostridioides difficile sévères, un enjeu sanitaire majeur

Les Infections à Clostridioides difficile (ICD) sévères sont des infections gastro-intestinales généralement liées à un dérèglement du microbiote intestinal chez des patients fragilisés.

L’incidence des ICD a doublé voire quadruplé sur les 20 dernières années en Europe et Amérique du Nord[5]. Le Centre américain de contrôle et de prévention des maladies (CDC) a récemment identifié les ICD comme l’une des premières causes d’infections associées aux soins, devant les infections à Staphylocoque doré (SARM[6]).

En 2011, environ un demi-million d’américains a été infecté et plus de 29 000 patients sont décédés dans les 30 jours suivant le diagnostic[7]). En 2021, les experts prévoient 1,5 millions d’ICD pour les États-Unis et l’Europe combinés.

Le pathogène C. difficile a été classé comme prioritaire par l’OMS et le CDC.

A ce jour, aucun traitement antibiotique efficace n’est disponible pour les infections gastro-intestinales sévères à cause des conséquences mêmes de la maladie : les traitements par voie orale atteignent difficilement l’intestin du fait de l’état pathologique du patient (motilité gastro-intestinale réduite, intubation, perforation intestinale, etc.), tandis que les antibiotiques par voie intraveineuse (IV) ne pénètrent pas la barrière gastro-intestinale et ne parviennent pas jusqu’au site de l’infection.

DNV3681 évalué par le Département de la Défense Américain comme potentiel traitement contre deux agents pathogène classés dans la catégorie « haute priorité » des menaces bioterroristes

L’Institut de recherche médicale sur les maladies infectieuses de l’armée américaine (USAMRIID[8]), a publié les résultats de l’évaluation in vitro du DNV3681 contre Bacillus anthracis et Francisella tularensis. Il a conclu que le DNV3681 a démontré une « activité exceptionnelle » contre ces deux agents pathogènes classés dans la catégorie « haute priorité » des menaces bioterroristes. L’équipe de l’USAMRIID a déterminé l’efficacité du DNV3681 en mesurant sa MIC90, c’est-à-dire la concentration minimale requise pour inhiber la croissance de 90% des souches bactériennes testées. Cette valeur est de 0.015 mg/ml contre Bacillus anthracis, ce qui en fait une molécule plus efficace que la Ciprofloxacine.

Bacillus anthracis et Francisella tularensis sont considérées comme deux des armes biologiques possibles les plus dangereuses. Le standard de traitement contre ces bactéries est actuellement la Ciprofloxacine, un antibiotique de synthèse à spectre large de la famille des fluoroquinolones. Plusieurs espèces de bactéries pathogènes ont déjà développé des résistances à cette famille et le long traitement nécessaire après une exposition au bacille du charbon induit très souvent un déséquilibre majeur du microbiote intestinal qui peut engendrer des infections à Clostridioides difficile. DNV3681 présente aussi l’avantage d’avoir un impact limité sur le microbiote intestinal chez le volontaire sain, limitant ainsi les risques de complications associées, ce qui en fait un très bon candidat. L’USAMRIID  envisage, sur la base des résultats présentés à l’ASM Microbe 2019, de démarrer l’évaluation in vivo du DNV3681.


Bibliographie

Freeman, J et al. (2017) In Vitro activities of MCB3681 and Eight Comparators against Clostridium difficile Isolates with Known Ribotypes and Diverse Geographical Spread. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 61:e02077-16. – Lire l'article en ligne

Voigt, B et al. (2016) Mode of Action of MCB3681 in Staphylococcus aureus – a Proteomic Study. Archives of Clinical Microbiology 7,6:31 – Lire l'article en ligne

Freeman, J et al. (2016) Comparative in-vitro activities of MCB3681 and 8 comparators against 200 Clostridium difficile isolates with known ribotypes and diverse geographical spread, ECCMID 2016. EV0267. – Lire l'article en ligne

Kapsner, T (2016) MCB3681 – the only intravenous treatment in clinical development for Clostridium difficile infections. ECCMID 2016. PIP08 – Lire l'article en ligne

Dalhoff, A et al. (2015) Analysis of effects of MCB3681, the antibacterially active substance of prodrug MCB3837, on human resident microflora as proof of principle. Clinical Microbiology and Infection 21:767.e1-767.e4. – Lire l'article en ligne

Kapsner, T (2015) MCB3681 – a novel narrow-spectrum Gram-positive antibacterial for intravenous treatment of Clostridium difficile. ECCMID 2015. PIP14 – Lire l'article en ligne

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Rashid, M-U et al. (2014) In vitro activity of MCB3681 against Clostridium difficile strains. Anaerobe 28:216–219. – Lire l'article en ligne

Dalhoff, A et al. (2014) Mode of action of MCB3681 - analysis of MCB3681 proteome signature. ECCMID 2014. P1671 – Lire l'article en ligne 

Rashid, M-U et al. (2014) Ecological and pharmacodynamic effects of MCB3681 on skin, nasal, oropharyngeal and intestinal microbiota. ECCMID 2014. P1670. – Lire l'article en ligne

Rashid, M-U et al. (2014) In vitro activity of MCB3681 against Clostridium difficile strains. ECCMID 2014. P0802 – Lire l'article en ligne

Kresken, M. et al. (2006) In Vitro Activity of the Novel Antibacterial MCB3681 Against Selected Gram-Positive and -Negative Bacteria Compared to Established Antibiotics. 46th ICAAC. – Voir le Poster F1-1967

Schubert S et al. (2006) Low Propensity for Development of Resistance to MCB3681, the Active Moiety of Oxaquin (MCB3837), in Gram-positive Bacteria with Vancomycin-, Linezolid-, Methicillin- and/or Ciprofloxacin Resistances. 46th ICAAC. – Voir le Poster F1-1968

Gray C (2005) MCB3837, a novel antibiotic, is shown to be active in two mouse models - an important milestone in the process from test tube to patient. 45th ICAAC. – Voir le Paper F513

Hubschwerlen C et al. (2003) Structure–activity relationship in the oxazolidinone–quinolone hybrid series: influence of the central spacer on the antibacterial activity and the mode of action. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13:4229–4233. – Lire l'article en ligne

Hubschwerlen C et al. (2003) Design, Synthesis and Biological Evaluation of Oxazolidinone–Quinolone Hybrids. Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:2313–2319. – Lire l'article en ligne


[1] Prodrogue : substance dont la transformation dans l’organisme aboutit à un produit actif.

[2] Un CRO est un prestataire de services dédié à la recherche biomédicale pour l'industrie pharmaceutique ou biotechnologique ainsi que pour les organismes de recherche.

[3] La désignation « Produit Qualifié pour Maladies Infectieuses » (QIPD) est attribuée à un médicament qui constitue une innovation réelle et lui accorde 5 années d’exclusivité de marché supplémentaire.

[4] Le statut de Fast Track permet de faciliter le développement de la molécule à travers une revue réglementaire du dossier plus rapide et plus souple. Ce statut est accordé par la FDA aux médicaments en développement qui viennent combler des besoins thérapeutiques critiques et non couverts. 

[5] Aspects épidémiologiques et médico-économiques des infections à Clostridium difficile – A. Le Monnier, 14èmes journées nationales d’infectiologie 2013

[6] SARM : staphylocoque doré résistant à la méticilline

[7] Burden of Clostridium difficile Infection in the United States - Fernanda C. Lessa, The New England Journal of Medicine, 2015

[8] USAMRIID (United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases), principale organisation de l’armée américaine en charge de la recherche défensive contre la guerre biologique, emploie des scientifiques militaires et civils ainsi que du personnel de soutien hautement spécialisé, soit environ 800 personnes.

Point d'avancement du programme DNV3837 à ECCMID2019

Poster ASM Microbe 2019